ArsMedica, 2010. - № 12(32). – С. 79-85.

Закономерность распределения индуцированных токов при транскраниальной магнитной стимуляции и применение ее у больных эпилепсией

О.В. Кистень¹, М.В.Давыдов², В.В Евстигнеев¹

^1- Белорусская медицинская академия последипломного образования

^2- Белорусский национальный технический университет

В настоящее время в мире интенсивно развивается перспективная область медицины – электромагнитотерапия (ЭМТ), основанная на использовании биологического лечебного действия магнитных полей. Многочисленные лабораторные и клинические исследования показали высокий лечебный эффект импульсных магнитных полей (ИМП), которые активно влияют на обмен веществ, оказывают противовоспалительное действие, активируют локальный кровоток, улучшают микроциркуляцию, усиливают фармакологическое действие лекарственных средств [4]. Одним из перспективных направлений развития ЭМТ является транскраниальная магнитная стимуляция (ТМС). Данный метод широко используется не только для диагностики, но для лечения ряда заболеваний нервной системы [3,7,11,15]. Особый интерес представляет использование ТМС для лечения эпилепсии [1]. Эпилепсия характеризуется особым состоянием мозга, включающим так называемое «меченое» возбуждение, проявляясь гиперсинхронной активностью, подавление которой является важным фактором компенсации эпилептического припадка.

Способность ингибирующего воздействия ТМС на церебральные структуры предопределяет возможность использования этого метода в клинической практике. Подтверждением этого явились экспериментальные работы, посвященные изучению долговременного торможения в гиппокампе крыс с использованием низкочастотной ТМС [7,12,14]. Противосудорожный эффект ТМС приводил к существенному сокращению эпиактивности на ЭЭГ и отсутствию фазы тонико-клонических судорог у киндлинговых крыс в отличие от контрольной группы животных. Аналогичные данные получены и на модели абсансной эпилепсии, где зарегистрировано уменьшение числа комплексов спайк-волна на 31,4% [10]. Имеются работы о противосудорожном действии и высокочастоной ТМС, проводившейся за 1 час до введения коразола. В отличие от группы плацебо LD₅₀ коразола повысилась с 65,88 мг/кг до 83,33 мг/кг [17].

Что касается клинического применения ТМС, то количество подобных исследований невелико и нет единого мнения о протоколе использования метода для лечения эпилепсии [5,8,9,11,18]. Авторами применялись различные параметры магнитного поля. Такое разнообразие предложенных протоколов обосновывает, прежде всего, необходимость экспериментального изучения и моделирования распределения индуцированных токов при ТМС, что в последующем предопределит методику использования ее в клинической практике применительно к такому заболеванию как эпилепсия.

При использовании ТМС не обнаружено осложнений со стороны органов и систем организма экспериментальных животных и человека. Являясь неинвазивным и безболезненным методом, ТМС предоставляет уникальную возможность стимуляции как центральной, так и периферической нервной системы. Однако, вследствие того, что мозг человека представляет крайне сложную гетерогенную систему, для разработки полесоздающих технических средств и методов их применения необходимо решить ряд задач:

1.     изучить характер распределения и распространения переменного во времени ЭМП в нелинейных неоднородных структурах;

2.     исследовать влияния импульсного электромагнитного поля на биофизическое и психологическое состояние человека;

3.     установить стационарные и нестационарные процессы в происходящие в стимулируемых тканях;

4.     разработать технические и технологические аспекты ТМС: форма и расположение стимулирующего контура с учетом стимулируемых структур мозга.

Существует ряд работ, направленных на решение данных задач путем разработки и последующего анализа трехмерной модели генерации и воздействия электромагнитных колебаний при проведении транскраниальной магнитной стимуляции. Существует несколько подходов к созданию указанных моделей. Наиболее простой из них предполагает создание индуктивного контура и гомогенной структуры с усредненными электрическими характеристиками стимулируемых тканей. Данные модели валидны для исследования распределения стационарных магнитных полей, так как все биоткани обладают одинаковой магнитной проницаемостью μ = 1 [6,16]. Однако они не учитывают проводимость стимулируемых тканей и не могут использоваться для расчета распределения  импульсного магнитного поля и наведенного в тканях тока. Для моделирования негомогенных структур, как правило, используется метод конечных элементов. Известны модели магнитостимуляции верхних конечностей, учитывающие параметры кожных, мышечных и костной тканей, 3-D модели мозга для расчета распределения первичного и вторичного магнитного поля, а также для оценки возможности проведения электроэнцефалографии и магнитоэнцефалографии [13,19,20].

В данной работе предложен метод моделирования магнитотерапевтического воздействия на мозг человека при проведении транскраниальной магнитостимуляции, построена и описана многослойная модель головы человека, а также модели индукторов, применяемых при ТМС. На основании проведенных вычислений выполнен теоретический анализ плотности индуцированных токов и их локализации в различных тканях мозга в зависимости от типа применяемого индуктора.

Материалы и методы. Моделирование проводилось в интерактивной среде моделирования методом конечных элементов COMSOL Multiphysics. Построена следующая модель: плоский соленоид располагается в воздухе над многослойным объектом, который имеет размеры и электрические параметры, соответствующие голове человека (рис. 1).

Рис. 1. Модель головы и индуктора при транскраниальной магнитной стимуляции.

Конструкция индуктора представляет собой цилиндрическую катушку, как правило, многослойную, имеющую длину, существенно меньшую по сравнению с диаметром. Поле симметрично относительно оси, неравномерно и неоднородно. Вектор магнитной индукции имеет аксиальную В_X и радиальную В_R составляющие. Значение максимальной индукции В_Х0 на оси в центре катушки со средним радиусом r находится из выражения (1) и в произвольной точке оси х (2):

где μ₀ = 1,26*10^-6 Гн/м – магнитная постоянная, μ – магнитная проницаемость, J_{ext_N}  – ток в витке катушки, N – количество витков [4].

В индукторе задается суммарный электрический ток J_ext с определенной циклической частотой ω. Распределение магнитного поля рассчитывается исходя из уравнений Максвелла [2]:

где Н – напряженность магнитного поля (В/м), D – электрическая индукция (Кл/м²), Е – напряженность электрического поля (В/м), В – индукция магнитного поля (Вб/м²), j – плотность электрического тока (А/м²).

В модели нет внешних источников магнитного или электрического поля, ферримагнитных или сегнетоэлектрических материалов, поэтому для связи векторов J, H, D и E, B применяются следующие материальные уравнения:

где ε_i – диэлектрическая проницаемость среды, ε₀ = 8,85 * 10^-12 Ф/м – электрическая постоянная.

Для расчета модели в среде COMSOL Multiphysics используются следующие уравнения:

Где А – потенциал вектора напряженности магнитного поля (Вб/м), ω – циклическая частота тока в индукторе, V – скалярный электрический потенциал (В).

Электромагнитное поле обладает энергией W_ЭM, которая зависит от его параметров:

где V_ПР — объем пространства, занимаемого полем, и складывается из двух компонент: электрической и магнитной. Соотношение между компонентами зависит от физической природы источника поля и от расстояния до этого источника. Установлено, что на расстоянии длины волны X от источника излучения поле имеет ярко выраженный электрический или магнитный характер с подавляющим преобладанием энергии одной компоненты. В современных магнитотерапевтических аппаратах и системах переменное электромагнитное поле возбуждается либо с помощью индукторов-соленоидов, либо с помощью индукторов-электромагнитов в диапазоне частот от инфранизких до 10 кГц. Длина волны, соответствующая частоте 10 кГц, составляет 30 км. Следовательно, во всех применяемых в медицине аппаратах для магнитотерапии воздействие осуществляется практически неизмененным магнитным полем [4].

Энергия магнитного поля (W_М) может служить обобщенным показателем, характеризующим воздействие магнитного поля на живой организм. Энергия магнитного поля вычисляется через его параметры:

где V_БО — объем, занимаемый биообъектом.

Модель включает следующие области, обладающие электропроводностью (σ) и относительной магнитной проницаемостью (μ): воздух (σ = 0,0006 S/m, μ = 1 Гн/м), индуктор (σ = 10 ⁶ S/m, μ = 1 Гн/м),  кожа (σ = 0,05 S/m, μ = 1 Гн/м), кости черепа (σ = 0,006 S/m, μ = 1 Гн/м), спинномозговая жидкость (σ = 1,43 S/m, μ = 1 Гн/м), серое вещество (σ = 0,45 S/m, μ = 1 Гн/м) и белое вещество (σ = 0,167 S/m, μ = 1 Гн/м) [13].

В данной работе рассматривались два типа индукторов, использующихся при проведении процедур магнитостимуляции: кольцевые индукторы различного размера и индукторы типа «восьмерка». Данные индукторы позволяют формировать магнитное поле различной интенсивности, глубины и площади воздействия в зависимости от цели исследования или лечения (рис. 2).

Рис. 2. Магнитные индукторы: а – кольцевые индукторы, б – индукторы типа «восьмерка».

В современных магнитотерапевтических аппаратах, используемых для магнитостимуляции мозга индукция магнитного поля достигает значений 2-3 и более Тл, максимальная сила тока составляет 3 – 4 кА (суммарный ток увеличивается пропорционально количеству витков) [4]. При моделировании частота тока в индукторах задавалась равной 4 кГц, исходя из длительности импульсов, подаваемых на индуктор аппаратом магнитостимуляции (250 мкс). В таблице 1 представлены геометрические размеры индукторов и параметры токов используемых при моделировании.

Таблица 1 – Характеристики индукторов для ТМС

В среде COMSOL Multiphysics были рассчитаны следующие параметры электрических и магнитных полей, а также индукционных токов: индукция магнитного поля, плотность и направление индуцированного тока, что позволяет оценить глубину проникновения и площадь воздействия МП для различных типов индукторов.

Результаты. Большой кольцевой индуктор создает магнитное поле с наибольшей индуктивностью (порядка 2,2 Тл) (рис. 3а).  Данный индуктор обладает наибольшей площадью воздействия. При фиксированном уровне магнитной индукции В = 0,5 Тл, площадь воздействия на церебральную жидкость, серое вещество и белое вещество мозга составляет соответственно 25 см², 20 см², 18 см². При использовании малого кольцевого индуктора создается магнитное поле с индукцией 2 Тл (рис. 3б). Однако площадь и глубина воздействия на ткани пациента значительно меньше по сравнению с большим кольцевым индуктором (табл. 2).

Рис. 3. Индукция магнитного поля при воздействии на мозг пациента: а – «кольцевой большой» индуктор, б – «кольцевой малый» индуктор, в – индуктор типа «восьмерка».

Индуктор типа «восьмерка» создает магнитное поле с наименьшей индукцией (максимальное значение 0,9 Тл). Из-за того, что токи в первом и втором кольце этого индуктора направлены встречно, линии магнитной индукции замыкаются в стимулируемых тканях (рис. 3 в). При этом магнитное поле в тканях имеет два максимума под каждым из колец индуктора, но интенсивность поля в два раза меньше (табл. 2).

Таблица 2 – Площадь воздействия индукторов на стимулируемые ткани при ТМС

Изменение во времени магнитного поля в стимулируемых тканях вызывает образование индукционных токов. При использовании кольцевых индукторов линии магнитной индукции выходят перпендикулярно плоскости индуктора, в результате чего образуются вихревые токи, которые замыкаются в тканях непосредственно под индуктором. Исходя из того, что именно индукционный ток оказывает возбуждающее действие на стимулируемые ткани мозга, зона возбуждения будет иметь торообразный вид (рис. 4а, 4б). Плотность тока пропорциональна индукции магнитного поля (табл. 3).

Рис. 4. Плотность индукционного тока при ТМС: а – «кольцевой большой» индуктор, б – «кольцевой малый» индуктор, в – индуктор типа «восьмерка».

При использовании индуктора типа «восьмерка» линии магнитной индукции замыкаются между двумя частями индуктора. Индукционный ток при этом не замкнут, и имеет направление перпендикулярное длинной оси «восьмерки». Максимум тока наблюдается в месте соединения двух контуров индуктора.

Исходя из результатов моделирования, большой кольцевой индуктор имеет наибольшую зону стимуляции. Данная зона находится под индуктором и имеет форму кольца с внешним диаметром 9,5 см. Зона стимуляции малого кольцевого индуктора меньше (6,5 см в диаметре), однако плотность индуцированного тока также в 2 раза меньше (табл. 3). Зона стимуляции индуктора типа «восьмерка» имеет компактные размеры (7,6 см × 6,3 см). При этом плотность индуцированного тока лишь немного меньше чем у «кольцевого большого» индуктора (табл. 3).

Разработанные модели могут найти применение в клинической медицине для определения локализации стимулирующего индуктора (расположение и высота относительно головы пациента), и для задания параметров тока поступающего в индуктор.

Таблица 3 – Плотность индуцированных токов в тканях при ТМС

Совмещение расчетных модельных значений индукции магнитного поля и плотности индуцированного тока в тканях с данными магниторезонансной томографии позволяет проводить стимуляцию заданных структур мозга (рис. 5).

Рис. 5. Совмещение данных МРТ и моделирования распределения индукции магнитного поля (красные линии) и плотности индуцированного тока (цветовое распределение).

Заключение.

1.           В результате моделирования установлено, что при проведении ТМС использование различных типов индукторов позволяет изменять площадь стимуляции тканей мозга. Наибольшей площадью и глубиной воздействия обладает большой кольцевой индуктор (максимальное значение индукции магнитного поля и плотности индуцированного тока в сером веществе мозга 0,8Тл,  и 84 А/м²).

2.           При моделировании работы индуктора типа «Восьмерка» создается магнитное поле с наименьшей интенсивностью, однако наблюдается наилучшая локализация стимулирующего индуцированного тока (максимальное значение индукции магнитного поля и плотности индуцированного тока в сером веществе мозга 0,2Тл,  и 40 А/м²).

3.           Совмещение данных МРТ и моделирования позволяет осуществлять управляемую стимуляцию заданных структур мозга, рассчитывать и контролировать параметры магнито-стимуляционного воздействия.

4.           Возможности моделирования могут быть использованы для нахождения оптимальных форм индукторов с заданными параметрами распределения магнитного поля.

Литература

1.     Кис­тень, О.В. Транскраниальная магнитная стимуляция в диагностике и лечении эпилепсии / О.В. Кис­тень, В.В. Ев­стиг­не­ев, В.С. Ула­щик, Б.В. Ду­бо­вик // Новости медико-биологических наук, 2009. - №4. - С. 99 – 108.

2.  Математическая физика. Энциклопедия. / Под. ред. Л.Д. Фадеева // М: Научное издательство «Большая Российская энциклопедия», 1998. – 691 с.

3.     Ни­ки­тин, С. С.  Маг­нит­ная сти­му­ля­ция в ди­аг­но­сти­ке и ле­че­нии бо­лез­ней нерв­ной сис­те­мы / С.С. Ни­ки­тин, А.Л.   Ку­рен­ков. -  Мо­ск­ва, 2003. - 374 с.

4.  Системы комплексной электромагнитотерапии: учебное пособие для вузов. /  Под ред. А.М. Беркутова, В.И. Жулева, Г.А. Кураева, Е.М. Прошкина. – М.: Лаборатория Базовых Знаний, 2000 г. – 376 с.

5.  Cantello, R. Cortical excitability in cryptogenic localization-related epilepsy: interictal transcranial magnetic stimulation studies. // Cantello R., Civardi C., Cavalli A. et al. / Epilepsia, 2000. - Vol. 41. – P. 694–704.

6.  Cohen, D. Developing a more focal magnetic stimulator. Part I: Some basic principles / D. Cohen, B.N. Cuffin // J Clin Neurophysiol, 1991. - Vol. 8. – Р. 102-111.

7.     Dudek, S.M. Homosynaptic long-term depression in area CA1 of hippocampus and effects of N-methyl-d-aspartate receptor blockade. // Dudek S.M., Bear M.F.  / Proc Natl Acad Sci U S A, 1992. - Vol. 89. – P. 4363–4367.

8.     Fregni, F. Antiepileptic effects of repetitive transcranial magnetic stimulation in patients with cortical malformations: an EEG and clinical study. // Fregni F., Thome-Souza S., Bermpohl F. / Stereotact Funct Neurosurg., 2005. – Vol. 83, № 2. – P. 57-62.

9.     Fregni, F. A randomized clinical trial of repetitive transcranial magnetic stimulation in patients with refractory epilepsy. // Fregni F., Otachi P.T., Do Valle A. / Ann Neurol., 2006. – Vol. 60, № 4. – P. 447-455.

10.       Godlevsky, L.S. Influence of transcranial magnetic stimulation on spike-wave discharges in a genetic model of absence epilepsy. // Godlevsky L. S., Kobolev E. V., Egidius van L.  / Indian journal of experimental biology, 2006. – Vol. 44, № 12. -  P. 949-954.

11.  Hallet, M. Magnetic stimulation in clinical neurophysiology // Hallet M., Chocroverty S. / Ed. Elsevier, 2005. – 457 p.

12.       Jennum, P. Repetitive transcranial magnetic stimulations of the rat: effect of acute and chronic stimulations on pentylenetetrazole-induced clonic seizures. // Jennum P., Klitgaard H. / Epilepsy Res, 1996. - Vol. 23. - P.115–122.

13.        Krasteva, V.T. Magnetic stimulation for nonhomogeneous biological structures / V.T. Krasteva, S.P. Papazov, I.K. Daskalov // BioMed Eng Online. - 2002, Vol. 1, №3. – Mode of access: http://www.biomedical-engineering-online.com/content/1/1/3. - Date of access: 22.01.2010.

14.        Li, H. Bidirectional synaptic plasticity in the rat basolateral amygdala: characterization of an activity-dependent switch sensitive tot he presynaptic metabotropic glutamate receptor 2S-α-ethylglutamic acid // Li H., Weiss S.R.B, Chuang D-M. et al. / J Neurosci, 1998. - Vol. 18. - P. 1662–1670.

15.       Lisanby, S.H. Transcranial magnetic stimulation: application in basic neuroscience and neuropsychopharmacology / S. H. Lisanby, B. Luber, T. Perera // Int. J.Neuropsychopharmacology, 2000. - Vol. 3. - P. 259-273.

16.        Nakayama, H. 3-D analysis of magnetic stimulation to human cranium / H. Nakayama, T. Kiyoshi, H. Wada, K. Yunokuchi, Y. Tamari //  website 12th Internat Conf on Biomagnetism, Aug. 13–17, Espoo, Finland, paper 0663 2000. - Mode of access: http://biomag2000.hut.fi/papers/0663. - Date of access: 22.01.2010.

17.        Ossenkopp, KP. Inhibitory effects of powerline-frequency (60-Hz) magnetic fields on pentylenetetrazol-induced seizures and mortality in rats. // Ossenkopp KP, Cain DP. / Behav Brain Res, 1991. - Vol. 44, № 2. – P. 211-216.

18.        Rotenberg, A. Repetitive transcranial magnetic stimulation in the treatment of epilepsia partialis continua. // Rotenberg A., Bae E.H., Takeoka M. / Epilepsy Behav., 2009. – Vol. 14, № 1. – P. 253-257.

19.        Salinas, F.S. 3D modeling of the total electric field induced by transcranial magnetic stimulation using the boundary element method. / F.S. Salinas, J.L. Lancaster, P.T. Fox // Phys. Med. Biol., 2009. - № 54. - Р. 3631-3647.

20.        Wolters, C.H. Influence of Tissue Conductivity Anisotropy on EEG/MEG Field and Return Current Computation in a Realistic Head Model: A Simulation and Visualization Study using High-Resolution Finite Element Modeling / C.H. Wolters, A. Anwander, X. Tricoche, D. Weinstein, M.A. Koch, R.S. MacLeod // NeuroImage, 2006. - Vol. 30, Is. 3. - P. 813-826.